专家论坛唐洁婷药物性肝损伤的流行病学

药物性肝损伤(DILI)是人体暴露于特定药物后由药物本身或其代谢产物对肝脏的直接或间接作用而引起的肝损伤[1]。DILI是最常见且最严重的药品不良反应之一，是新药终止临床试验或撤市的主要原因。临床上，DILI可表现为目前已知的各种急性、亚急性或慢性肝损伤类型，严重程度可从无症状的肝酶升高到暴发性肝衰竭甚至死亡[2]。目前已知多种药物具有潜在肝毒性，主要包括化学药物、生物制剂、中草药、保健品、膳食补充剂(HDS)等[3]。本文主要介绍DILI的全球流行病学研究及发生现状。

1流行病学

DILI的流行病学研究最早始于20世纪90年代初，英国综合医疗数据库(GPRD)的回顾性研究首次报道了DILI的发生率。随后，法国和冰岛等基于人群的前瞻性研究显示，DILI在普通人群中的发生率为13.9/10万~19/10万，比先前预计的高出6~8倍[4-5]。

尽管从已报道的流行病学研究中可以大致了解DILI的全球发生概况(具体见表1)，然而，值得注意的是，受研究类型、人口分布、药物种类、诊断标准、报告机制等诸多因素的影响，DILI的真实发生率通常很难确定，实际的发生率可能高于目前的报道。

1.1流行病学研究1.1.1基于GPRD的回顾性研究

GPRD的回顾性研究是DILI领域最早的流行病学相关的经典研究。年—年，多项病例对照研究[6-13]基于GPRD的回顾性资料报道了不同可疑药物导致DILI的发生率。这些研究[11-13]基于数据库的数据分别分析了不同可疑药物导致DILI的风险，如非甾体抗炎药、抗生素和抑酸药等。结果显示，异烟肼和氯丙嗪导致的DILI发生率最高，分别为/10万和/10万，西咪替丁(22.7/10万)和阿莫西林-克拉维酸(22.5/10万)导致DILI的风险也较高，而雷尼替丁、氟氯西林和非甾体抗炎药诱发DILI的风险则相对较低(小于10/10万)。年，DeAbajo等[14]基于GPRD再次进行了病例对照研究，报道DILI在人群中的发生风险。但不同于20世纪的研究方法，该研究并非以诱发DILI的不同可疑药物来分析，而是采用计算机搜集特发性肝病患者的病史信息，并随机抽取了例非肝病患者作为对照。研究显示，年—年英国普通人群中急性DILI的年发生率约为2.4/10万，其中服用氯丙嗪、硫唑嘌呤、柳氮磺胺吡啶患者的DILI发生率最高(约1/服药者)，服用抗癫痫药卡马西平、丙戊酸的患者中每人约有1人存在DILI风险，服用氟氯西林和阿莫西林-克拉维酸的DILI患病风险分别为1/服药者和接近1/0服药者，且联合使用两种或两种以上的肝毒性药物会使DILI风险增加6倍。

由于其回顾性特征，加之数据库缺乏非处方药和草药及HDS的规范化登记，病例数量有限及缺乏死亡患者的医疗记录等局限性，这些研究很难反映DILI的真实发生情况。

1.1.2基于人群的前瞻性研究

鉴于基于GPRD回顾性研究的局限性，随后，基于人群的前瞻性研究在全球的不同国家开展，以了解DILI的发生情况。通常，基于人群的前瞻性研究比回顾性研究报道的DILI发生率更高、更接近真实水平。

1.1.2.1法国

年，法国报道一项持续3年、调查8.1万人的前瞻性研究[5]，旨在评估DILI在普通人群中的发病率和严重程度。结果显示，DILI在法国普通人群的年发生率为13.9/10万，这至少是自发报告推算的16倍。进一步亚组分析显示非甾体抗炎药、抗感染药物、精神药物和降血脂药物是导致DILI的最常见药物，其中12%的DILI患者需要住院治疗，6%的患者死亡。

1.1.2.2冰岛

年，冰岛一项基于人群的前瞻性研究[4]，以ALT＞3×正常值上限(ULN)或ALP＞2×ULN作为DILI的生化诊断标准，结果显示，DILI在普通人群中的年发生率为19.1/10万。冰岛的研究包括了整个国家全部居民可靠的处方记录和DILI病史。其中，导致DILI最常见的原因是阿莫西林-克拉维酸，肝毒性风险最高的药物分别为硫唑嘌呤(1/)和英夫利昔单抗(1/)，且住院患者DILI的患病率明显高于门诊患者。

1.1.2.3美国

Vega等[15]在特拉华州开展了美国第一项基于人群的前瞻性研究。研究显示，美国普通人群中DILI的年发生率为2.7/10万，其中抗生素(36%)和HDS(43%)是导致DILI的主要药物。不难发现，美国报道的DILI发生率低于其他地区和国家报道的数据，其原因可能为此研究仅限于亚专科医生监测，且DILI的肝脏生化诊断标准更为严格，要求ALT＞5×ULN，这比法国(ALT＞2×ULN)和冰岛(ALT＞3×ULN)研究中的ALT诊断阈值更高。

1.1.3基于住院患者的DILI流行病学研究

除了基于人群的研究，针对住院患者的前瞻或回顾性DILI流行病学相关研究也在全球范围内开展。

1.1.3.1前瞻性研究

日本一项收集来自27个医院、包括例DILI患者的前瞻性研究显示，诱发DILI最常见的药物分别为抗炎药(11%)、抗菌药(11%)、抗癌药(10%)、HDS(9%)，胃肠系统药物(9%)，精神病药物和神经系统药物(8%)和中草药(6%)。其中，64%为肝细胞损伤型，20%为混合型，16%为胆汁淤积型。53%DILI患者的潜伏期小于30天[16]。

来自图卢兹大学中心实验室(法国)的一项前瞻性研究[17]显示，年住院患者中DILI的发生率为每周6.6/。

瑞士有研究[18]显示，入院时DILI的患病率为0.7%，住院期间DILI的总发生率为1.4%，其中抗肿瘤药物和抗结核药物是住院患者中DILI最常见的两种药物。

最近，哥伦比亚一项单中心前瞻性研究[19]表明，6%肝酶升高的住院患者患有DILI，且抗感染药物(如异烟肼、利福平、呋喃妥因)和抗惊厥药物(苯妥英、丙戊酸)是最常见的致病因素。

年—年Suk等[20]在韩国17医院开展了亚洲第一项对于DILI的前瞻性研究。这项研究报道DILI相关住院率为12/10万，其中HDS是导致肝损伤的主要原因(＞72%)。

1.1.3.2回顾性研究

最近，我国一项大规模、多中心、回顾性研究[21]共纳入了年—年来自家医院总计例DILI患者。研医院医院住院患者DILI诊断率，并以此为依据估算了我国普通人群DILI的发生率。结果显示，我国普通人群中DILI的年发生率至少为23.80/10万，高于西方国家报道的数据。进一步分析流行病学特征显示，确诊DILI患者中，50.83%为男性，49.17%为女性，男女比例约为1.03∶1；其中51.39%的DILI为肝细胞型，20.31%为胆汁淤积型，28.30%为混合型，总病死率为0.39%；关于引起DILI的药物，传统中药或HDS(26.81%)、抗结核药物(21.99%)、抗肿瘤药物或免疫调节剂(8.34%)是我国DILI最主要的原因。此外，研究还发现，13%的患者为慢性DILI，23.38%的患者在发生DILI时合并有病毒性肝炎、脂肪肝等基础肝病，且这些患者的肝损伤更为严重，发生肝衰竭和死亡的风险更大。

1.1.4基于肝病患者的DILI流行病学研究

据瑞典一家肝病专科门诊统计，年—年在就诊的例肝病患者中，至少6.6%的患者可能患有DILI，以此估计DILI年发生率为2.3/10万，且抗生素为引起DILI的最首位原因[22]。

黄疸患者中因药物引起急性肝损伤的发生率为2%~10%。Bjrnsson等[23]调查显示，2.3%的严重黄疸患者患有DILI。美国新发黄疸患者中DILI发生率约为4%，其中多数病例是由于服用对乙酰氨基酚而引起，其他药物引起的特异质型DILI仅占0.7%[24]。

此外，许多研究也

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